Categoria: Orgânica

Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total – Parte 3

  • DOI: 10.1002 / chemv.201500053
  • Autor: Klaus Roth
  • Data de publicação: 07 de julho de 2015
  • Fonte / Editora: Chemie in unserer Zeit / Wiley-VCH
  • Copyright: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Tradução autorizada do texto ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 3‘

O que obriga os químicos orgânicos a tentar, repetidamente, sintetizar a estricnina de uma nova maneira? Especialmente porque o composto pode ser facilmente isolado diretamente em quantidades de cem gramas, a partir de sementes da nogueira venenosa. O fascínio deve ser particularmente grande, uma vez que quase 20 sínteses totais foram publicadas até agora [45, 46], todas elas únicas (Tabela 2).A motivação pessoal associada a uma das últimas sínteses é elucidada em um entrevista com os dois cientistas, Christine Beemelmanns e Hans-Ulrich Reissig de Berlim, Alemanha, que estiveram diretamente envolvidos.

Tabela 2. Sínteses totais formais da estricnina publicadas até 2010.

No.AutorAnoEnantiômeroEtapasRendimentoAnéis Sintetizados
1Woodward1954(–)29<0.1A→B→C→G→E→D→F
2Magnus1992(–)30<0.1AB→D→CE→F→G
3Overman1993
1995
(–)
(+)
27
24

3.0

A→D→CE→B→F→G
4Kuehne1993(rac)201.0AB→CE→D→G→F
5Stork1992(rac)19n.d.AB→CE→D→F→G
6Rawal1994(rac)221.0A→C→E→G→D→F
7Kuehne1998(–)223.5AB→CE→D→F→G
8Bonjoch1999(–)220.2AE→C→D→B→F→G
9Martin1999(rac)171.0AB→D→CE→F→G
10Vollhardt2000(rac)190.1AB→EG→C→D→F
11Bodwell*2002(rac)172.5AB→CEG→D→F
12Shibasaki2002(–)301.0E→A→BD→C→F→G
13Mori2002(–)270.1E→A→B→C→G→D→F
14Fukuyama2004(–)291.0A→B→D→CE→F→G
15Padwa2007(rac)220.5AB→CE→D→F→G
16Andrade2010(rac)181.5AB→CE→D→F→G
17Beemelmanns & Reissig2010(rac)161.0AB→EG→C→D→F
 

* acabou por estar incorreto, veja abaixo

Tabela 3. Sínteses recentes totais formais da estricnina [50,52-53].

No.AutorAno
18Vanderwal2011
19MacMillan2011
20Canesi2015

5. Síntese total da estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010

Esta síntese começa com dois compostos de laboratório disponíveis comercialmente: indol-3-acetonitrila (10, € 160/25 g) e ácido oxopimélico dietilester (11, € 120/25 g). Primeiro, o diéster 11 é convertido no monoéster, que também está disponível, mas é mais caro. A reação deste último com 10 dá o derivado de indol 12 (Fig. 10). Isso é seguido pelo que é realmente a etapa chave na síntese: uma ciclização dupla para o composto tetracíclico 13.

 Figura 10. A principal reação na síntese da estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010 [47].

Aqui vemos, de uma só vez, a criação de dois anéis de seis membros com três estereocentros adjacentes, todos na configuração necessária para conversão em estricnina. A base para esta complexa série de reações é o poderoso agente redutor diiodeto de samário (SmI2, o reagente de Kagan). O potencial preparativo deste reagente tem sido explorado há muito tempo no grupo de pesquisa de Reissig em Berlim, Alemanha, e sua gama de aplicação ampliada. Nesse caso, uma molécula de diiodeto de samário ataca o grupo carbonila, transferindo um elétron, para produzir um radical cetila [48]. Este centro radical, por sua vez, ataca a posição 2 do indol, criando o primeiro anel de seis membros.

Uma segunda molécula de diiodeto de samário transfere então outro elétron para a posição 3 do indol, transformando um radical em um carbânion, que por sua vez realiza um ataque nucleofílico intramolecular ao átomo de carbono carbonil do grupo éster, fechando um segundo anel. Como consequência dos dois fechamentos sequenciais do anel, isso pode ser caracterizado como uma reação em cascata, que apesar do curso mecanicamente complexo dos eventos resulta em um rendimento de 77% do produto tetracíclico 13.Este sistema tetracíclico (13) com sua cadeia lateral -CH2-CN na posição 3 da unidade de indol, já inclui todos os átomos necessários para completar o próximo anel. O fechamento do terceiro anel subsequente ocorreu sem problemas, de modo que a partir do indol 10, três etapas alcançaram o sistema pentacíclico 14/15, para o qual Bodwell precisou de 13 etapas (ver Plano A na Fig. 11). Bodwell já havia descrito a transformação de 14/15 no precursor da estricnina 16 (cuja preparação em 18 etapas também havia sido relatada por Rawal [49]), então parecia que uma 17a síntese total formal de estricnina havia sido realizada com sucesso.

6. Foi um “Final Feliz”?

Com uma síntese total “formal”, não foi realizada uma síntese completa de um novo produto natural, apenas um até um precursor, que em uma data anterior já havia sido transformado na verdadeira molécula alvo.

 Figura 11. Síntese total de estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010 – Plano A e Plano B.

Um conjunto tedioso de análises de NMR mostrou, no entanto, que o produto não era de fato o composto desejado 14, com seu anel de cinco membros conectado -cis (azul), mas sim o estereoisômero 15, com uma relação trans(vermelho). A síntese total pretendida falhou, assim como a de Bodwell. Um novo “Plano B” foi, portanto, rapidamente desenvolvido, permitindo que o composto 13 fosse realmente transformado no desejado sistema pentacíclico 14 no curso de apenas três etapas. Dada a experiência anterior infeliz, e por razões de segurança, 14 conforme obtido, foi no entanto, convertido em 16, que se mostrou idêntico ao intermediário de Rawal.

A atribuição estrutural do sistema tetracíclico publicada por Bodwell revelou-se incorreta e Reissig descobriu que o tetraciclo preparado não era um precursor sintético de 16, mas de 15, que não pode ser transformado em estricnina. Portanto, essa síntese foi de fato um fracasso, e a síntese de estricnina de Bodwell não era mais sustentável!

Isso marcou o início de um drama, do qual os próprios pesquisadores falaram de forma bastante direta em sua entrevista. Acontece que as sínteses totais podem consistir em mais do que apenas esquemas de reação com suas muitas setas, retas e curvas, juntamente com muito trabalho árduo em laboratório. Os arredores, as circunstâncias e, claro, as emoções – que vão do triunfo à frustração – também desempenham um papel importante, assim como, é claro, a sorte de quem a merece.

Neste caso particular, os participantes tiveram muita sorte. Graças a um plano B desenvolvido rapidamente, eles foram capazes de circunavegar os obstáculos repentinamente encontrados, sem nem mesmo aumentar o comprimento da síntese. No início de maio de 2010, eles tiveram sucesso e foram capazes de encerrar sua síntese total de estricnina: o manuscrito correspondente foi rapidamente preparado e aceito e, em outubro de 2010, foi publicado. Tirem o chapéu!

Após a conclusão deste artigo, a síntese total de estricnina nº 18 foi publicada em fevereiro de 2011, distinguindo-se por menos etapas de reação e um fechamento de anel duplo muito original, embora o último tenha sido infelizmente limitado a um rendimento de apenas 5-10% [50]. Em 2015, Beemelmanns e Reissig desenvolveram outra rota curta para a estricnina usando uma ciclização em cascata induzida por samário-diiodeto como uma etapa chave. [51].

Agradecimentos

Sou especialmente grato ao Dr. C. Beemelmanns e ao Professor Hans-Ullrich Reissig, da Universidade Livre de Berlim, Alemanha, por seu apoio técnico em minha incursão neste campo desafiador e por sua disposição para falar abertamente sobre suas pesquisas.

Desejo ainda agradecer ao Dr. C. Czekelius, também da Universidade Livre de Berlim, por desconfiança com meu pedido de uma pitada de estricnina; Professor David W. Thomson, College of William and Mary, Williamsburg, Virginia, EUA, pelos materiais de ensino emprestados; Sabine Rinberger, Diretora do Valentin-Museum, Munique, Alemanha, por sua ajuda na pesquisa sobre Karl Valentin; Professor E. Vaupel, Deutsches Museum, Munique, Alemanha, pela ajuda na pesquisa básica; Professor Helmut Vorbrüggen, Universidade Livre de Berlim, por relatos de suas lembranças pessoais de RB Woodward; e Dr. S. Streller e Dr. P. Winchester, Universidade Livre de Berlim, pela valiosa ajuda com o manuscrito.

Referências

[45] J. Bonjoch, D. Solé, Chem. Rev. 2000100, 3455. DOI: 10.1021/cr9902547

[46] M. Mori, Heterocycles 201081, 259. DOI: 10.3987/rev-09-661

[47] C. Beemelmanns, Ph.D. Thesis 2010, Freie Universität Berlin, Germany.

[48] C. Beemelmanns, H.-U. Reissig, Pure Appl. Chem. 201183, 507. DOI: 10.1351/pac-con-10-09-06

[49] G. J. Bodwell, J. Li, Angew. ChemInt. Ed. 200217, 3261.
DOI: 10.1002/1521-3773(20020902)41:17<3261::AID-ANIE3261>3.0.CO;2-K

[50] D. B. C. Martin, C. D. Vanderwal, Chem Sci. 20112, 649. DOI: 10.1039/c1sc00009h

[51] C. Beemelmanns, H.-U. Reissig, Chem. Eur. J. 201521, 8416. DOI: 10.1002/chem.201500094

[52] D. W. C. MacMillan et al., Nature 2011475, 183–188. DOI: 10.1038/nature10232

[53] S. Canesi et al., Chem. Eur. J. 201521, 7713–7715. DOI: 10.1002/chem.201500185


Texto traduzido por Prof. Dr. Luís Roberto Brudna Holzle ( luisbrudna@gmail.com). A tradução do original ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 3’ foi gentilmente autorizada pelos detentores dos direitos.


PARTE 1 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

PARTE 2 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

PARTE 3 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total – Parte 2

  • DOI: 10.1002/chemv.201500041
  • Author: Klaus Roth
  • Published Date: 02 Junho 2015
  • Source / Publisher: Chemie in unserer Zeit/Wiley-VCH
  • Copyright: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
  • Reproduced with permission.

Tradução autorizada do texto ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 2‘

Depois de examinar a estricnina dos pontos de vista histórico, médico e forense, esboçamos como sua estrutura molecular foi determinada.

3. O Tedioso Processo de Estabelecimento da Estrutura da Estricnina

O primeiro passo dado no sentido de determinar a estrutura da estricnina foi o estabelecimento de sua fórmula molecular: C21H22N2O2, o que foi realizado já na década de 1830 [17]. Dado que a partir dessa fórmula molecular alguém poderia propor milhões de isômeros distintos, uma abordagem mais próxima para entender como os 21 átomos de carbono estavam conectados exigiu degradação química gradual. Foram feitas tentativas de desmontar a estricnina usando virtualmente todas as reações disponíveis para os químicos da época, na esperança de liberar moléculas menores e mais simples com estruturas que já eram conhecidas. Pensou-se que isso pelo menos produziria um insight sobre fragmentos relevantes para o quebra-cabeça estrutural geral.

Isso provou ser um negócio extremamente árduo, especialmente porque o ponto de partida para cada uma das reações de degradação era muito incerto. Isso implicava não apenas habilidade, diligência e resistência, mas também um pouco de sorte, e esta última aparentemente não estava disponível em grandes quantidades para os “estricninistas” químicos, porque a jornada da fórmula molecular à fórmula estrutural durou mais de um século. Imagine o nível de frustração que gerações de químicos devem ter experimentado quando os literalmente quilos de estricnina cristalina à sua disposição não puderam ser induzidos a revelar os segredos do composto [18].

Não podemos discutir em detalhes todas as idas e vindas associadas às muitas sugestões estruturais feitas, mas uma olhada na Fig. 2 fornece uma visão geral limitada da evolução das fórmulas estruturais da estricnina. Ao longo de mais de 100 anos, milhares de cientistas se envolveram, entre eles gigantes intelectuais como Sir Robert Robinson (Prêmio Nobel de 1947), Vladimir Prelog (Prêmio Nobel de 1975), Heinrich Wieland (Prêmio Nobel de 1928) e Robert Burns Woodward (Prêmio Nobel de 1965). Vladimir Prelog, que estabeleceu em 1945 que o segundo átomo de nitrogênio era parte de um anel de seis membros (não de cinco membros), observou em sua autobiografia que “Não há outro composto orgânico cuja determinação de estrutura tenha exigido tanto esforço experimental e intelectual como estricnina “[19].

Figura 2. Evolução da fórmula estrutural da estricnina.

No que diz respeito à competição empolgante presente, o Monte Everest estrutural da química de produtos naturais orgânicos, não faltou entre os participantes de primeira linha, mortificação pessoal ou confrontos sem cerimônia [20]. Assim, Woodward descartou uma proposta estrutural oferecida por Robinson na primavera de 1947 como “pura fantasia” [20, 21]. No entanto, uma esposta olho por olho não demorou a vir. Em sua palestra para o Prêmio Nobel de dezembro de 1947, Robinson fez menção explícita a Hermann Leuchs, cujo grupo foi responsável por 125 publicações sobre o assunto da estricnina, e Vladimir Prelog, que contribuiu com a prova definitiva de que o átomo de nitrogênio terciário deve fazer parte de um grupo 5 anel de membros, mas não disse uma sílaba sobre Woodward [22], que na arrancada final em direção à estrutura da estricnina fez contribuições significativas e, independentemente de Robinson, de fato chegou ao resultado correto.

4. A Primeira Síntese Total de Woodward – Em artigo (1948)

Após o isolamento da estricnina (1828) e determinação de sua estrutura (1947), que foi finalmente garantida por meio de análise de raios-X em 1950 [23-25], tudo o que estava faltando como culminação adequada era uma síntese total. A avaliação de Sir Robert Robinson de que “por seu tamanho molecular, é a mais complexa de todas as substâncias” [26], implicava que realizar tal feito estava ainda longe. Uma olhada na fórmula estrutural da Fig. 3 pareceria substanciar seu pessimismo: o emaranhado de sete anéis só pode ser apreciado em um sentido tridimensional após prolongada consideração. Com uma molécula como a estricnina, que é tão complexa tridimensionalmente, nenhuma representação única é adequada para transmitir todos os detalhes estruturais relevantes. A reconstrução sintética de tal labirinto de átomos de carbono parecia absolutamente impossível.

Figura 3. Fórmulas estruturais químicas da estricnina.
Acima: a fórmula estrutural mais comumente empregada (esquerda), indicando configurações para os seis átomos de carbono estereogênicos (centro), e numerações de átomos junto com as designações alfabéticas para os sete anéis, conforme originalmente empregadas por Woodward (direita).
Embaixo: uma representação em perspectiva.

Apenas uma pessoa se atreveu a enfrentar o mais ousado dos desafios sintéticos: Robert Burns Woodward (1917–1979) [27]. Ele achava que a abordagem mais promissora para desenvolver uma estratégia sintética era seguir o exemplo da natureza; isto é, em tudo, desde os materiais iniciais até as etapas individuais de reação, apoiando-se na via sintética presumivelmente empregada pelas plantas. Nesse caso, ele estava pisando em terreno um tanto instável, já que todos naquela época não conheciam as verdadeiras origens biossintéticas dos alcalóides, em particular porque os métodos isotópicos de estudo ainda não haviam sido desenvolvidos. A situação mudou apenas em meados dos anos 1950, quando as técnicas foram dominadas para rastrear o destino de átomos de carbono individuais durante o metabolismo, aproveitando a marcação específica com átomos 13C ou 14C no lugar do muito mais comum 12C (traços de 14C são detectável por sua radioatividade distinta e quantidades razoáveis ​​de 13C por espectrometria de massa).

4.1 Biossíntese de alcaloides

Na época, as ideias geralmente aceitas sobre a biossíntese de alcaloides baseavam-se menos em evidências experimentais do que na imaginação e intuição dos químicos orgânicos. É claro que nem tudo era consequência de se agarrar a incertezas: certas experiências de laboratório ofereciam pelo menos algum potencial para nos orientarmos. Um trabalho inovador neste sentido veio em 1916 de Amé Pictet e Tsan Quo Chou [28].

Seu estudo começou com caseína, uma conhecida mistura de quatro proteínas, derivada do leite de vaca e consistindo de 160–210 aminoácidos quimicamente ligados. Eles aqueceram este material por seis horas com formaldeído em ácido clorídrico aquoso. Sob tais condições, o que ocorre primeiro é a liberação dos aminoácidos individuais, que então reagem com o formaldeído, levando, entre outras coisas, a heterociclos contendo nitrogênio, como a piridina (Fig. 4, à esquerda) e a isoquinolina (à direita). Esses já eram conhecidos por estarem entre os blocos de construção de vários componentes das plantas, mas sua própria biossíntese na época ainda era um mistério.

 Figura 4. Formação de heterociclos contendo nitrogênio a partir de proteínas e formaldeído.

A piridina e a isoquinolina em particular eram conhecidas por contribuírem para as estruturas de muitos alcalóides. Ainda na década de 1960, esse fato serviu de base para uma noção firmemente ancorada de que os alcalóides eram, em última instância, derivados da reação entre aminas livres (decorrentes de aminoácidos) e aldeídos, onde o parceiro da reação aldeídica pode ser um metabólico de baixo peso molecular produto como o formaldeído. O princípio sintético “amina (aminoácido) + aldeído (aminoácido ou metabólito) → alcalóide” era especialmente atraente por sua simplicidade. De fato, com certos alcalóides como a papaverina e a laudanosina, que ocorrem no ópio da papoula, o papel de um par de precursores de aminoácidos parece bastante aparente (Fig. 5).

 Figura 5. A biossíntese de dois alcalóides da do ópio da papoula: papaverina e laudanosina.

A dissecção formal de alcalóides em componentes de aminoácidos foi útil não apenas na elucidação da estrutura, mas também para o inverso: isto é, os químicos começaram, no papel, a propor sínteses de alcalóides com base neste “princípio metabólico”. Um exemplo especialmente impressionante é a síntese “semelhante a biossintética” sugerida por G. Barger e G. Hahn [29,30] de ioimbina (Fig. 6), encontrada na casca da árvore africana Pausinystalia yohimbe. Uma via biossintética plausível para a ioimbina poderia então ser imaginada como envolvendo a reação inicial entre a triptamina (derivada do triptofano) e o fenilacetaldeído (a partir da fenilalanina), seguida pela reação com o formaldeído.

 Figura 6. Origem biossintética da ioimbina.

4.2 O plano inicial de Woodward para uma síntese de estricnina

É apenas nesse contexto que se pode seguir o plano sintético inicial de Woodward para a estricnina (Fig. 7). Moldado pela noção de que os alcaloides são derivados na natureza de aminoácidos, elaborados apenas por componentes relativamente pequenos como formaldeído ou ácido acético, Woodward concebeu (no papel) o conceito sintético: AB → C → D → E → FG.

Figura 7. Ideia inicial de Woodward (no papel) para uma síntese total da estricnina (1948).

A modéstia dificilmente seria a característica mais notável de Woodward, aliás, como ilustrado por exemplo pelo título ambicioso que ele atribuiu à sua publicação de 1948: “Biogenesis of the Strychnos Alkaloids” [31], cuja mensagem ele então resumiu com as palavras:

“No geral, a possibilidade de construir uma estrutura tão complicada como (VI) por uma série de reações simples a partir de materiais de partida plausíveis é tão impressionante que é difícil acreditar que o esquema carece de significado.”

Na fórmula estrutural da estricnina, uma subunidade da triptamina (4) realmente pareceria inconfundível, constituindo os anéis A e B e uma porção do anel C. Por outro lado, não há aminoácidos imediatamente óbvios dentro do aglomerado confuso que forma os anéis D – G . Mas Woodward viu um: ele agarrou-se a uma ideia proposta em 1948 por Barger e Hahn e foi persuadido de que poderia decifrar nesse emaranhado uma unidade de fenilalanina, cujo anel aromático deve ter sido destruído durante a biossíntese.

Com base nessa ideia ousada como uma característica central, ele publicou em 1948 – apenas um ano após a determinação da estrutura – seus pensamentos sobre uma biossíntese potencial para a estricnina (Fig. 7) [31], notando claramente, no entanto, que esta sugestão biossintética pode não ser correta em todos os detalhes e, portanto, devem ser interpretada de forma flexível.

A ideia de abrir um anel fenil foi recebida com entusiasmo. Por exemplo, em um adendo à publicação de Woodward, Robinson observou: “A proposta de abertura de um anel de benzeno é original ao extremo … É aparente que ao quebrar um anel de benzeno e depois remontar os fragmentos, virtualmente qualquer estrutura pode ser montada . ” Apenas algumas semanas depois, o próprio Robinson empregou o conceito de clivagem do anel no curso da solução da estrutura da emetina, elogiando a “ideia engenhosa” de Woodward e referindo-se à etapa de abertura do anel como uma “clivagem de Woodward” [32].

4.3 Laboratório de síntese total de Woodward (1954)

“Se não conseguirmos, nós aceitaremos” Esse comentário foi atribuído a Woodward e certamente é consistente com seu senso de humor sarcástico. Se ele realmente disse isso, no entanto permanece incerto.

Nessa época, Woodward já havia sintetizado quinina (1944), patulina e cortisona (1951), e havia publicado em 1954 a síntese total de ácido lisérgico e lanosterol. Mas a sensação absoluta neste ano foi sua síntese total de estricnina [33, 34]! Apenas sete anos após a elucidação de sua estrutura, ele e cinco colegas de trabalho conseguiram preparar o produto natural – em 29 etapas, usando produtos químicos de laboratório conhecidos. É verdade que o rendimento geral era inferior a 0,1%, mas isso não importava, pois o importante era demonstrar que era possível preparar em laboratório uma molécula tão complexa como a estricnina.

Por suas realizações no campo da síntese de produtos naturais, Woodward foi finalmente recompensado, em 1965, com o tão esperado Prêmio Nobel de Química. O discurso de apresentação oficial, proferido na cerimônia de premiação, concluiu com palavras cujo nível de elogio dificilmente poderia ter sido ultrapassado [35]:

“Às vezes se diz que você demonstrou que nada é impossível na síntese orgânica. Talvez seja um pequeno exagero. Você, porém, de forma espetacular expandiu e ampliou o domínio do possível. Diz-se também que você se destaca como um mago. Sabemos que no passado, a química foi classificada como uma ciência oculta. De qualquer forma, você certamente não ganhou sua reputação científica por meios mágicos, mas pela intensidade penetrante de seu pensamento químico e o rigoroso planejamento especializado de seus experimentos. Nestes aspectos, você ocupa uma posição única entre os químicos orgânicos de hoje. Em reconhecimento aos seus serviços à Ciência Química, a Royal Academy decidiu conferir a você o Prêmio Nobel deste ano por suas realizações notáveis ​​na arte da síntese orgânica . “

Não é possível para nós aqui apresentar em detalhes toda a verdadeira arte demonstrada na síntese de estricnina de Woodward de 1954; mas outros mais qualificados já o fizeram freqüentemente [36, 37]. Em vez disso, nos limitamos à surpresa com a qual começou, que atordoou os químicos então, e ainda o faz (Fig. 8).

 Figura 8. A síntese total real de Woodward para a estricnina (1954).

Para começar, os anéis A e B do sistema indol foram montados, e então – passo a passo – os anéis G, E e D foram adicionados. Desde o início, provou-se impossível se conformar com seu esquema sintético original, a saber (AB) → C → D → E → (FG), uma vez que uma reação de substituição de uma unidade de fenilalanina no triptofano não ocorreu na posição 3, conforme desejado, mas sempre na posição 2. Assim, Woodward bloqueou essa posição com um substituinte fenil introduzido por meio de uma síntese de indol de Fischer, que tornou possível construir subsequentemente o anel C sem interrupção; assim, no geral: (AB) → C → G → E → D → F.

O último dos anéis, F, fecha-se no curso da isomerização familiar de isostricnina (6) em estricnina [38]. A síntese começa com um ritmo furioso: a introdução aparentemente inútil de um resíduo de dimetoxifenil no indol 5. O “momento aha” associado vem apenas após 9 etapas de reação, ou seja, com a ruptura do anel fenil usando ozônio, sendo os dois fragmentos então utilizados como uma espécie de “pedreira” molecular [39] como forma de montar os anéis G e E. Simplesmente genial!

A introdução do anel fenil substituído com dimetoxi no início usando uma síntese de indol de Fischer parece à primeira vista totalmente inútil. Só depois de várias etapas subsequentes é que vemos a solução para este quebra-cabeça confuso: o anel aromático é clivado com ozônio. O curso de ação bastante incomum torna-se inteligível, no entanto, quando visto contra um pano de fundo das noções sintéticas bioquímicas apresentadas anteriormente. Isso, a saber, o levou a considerar a fenilalanina como um precursor bioquímico da estricnina!

4.4 O fim da clivagem de Woodward

Estudos isotópicos no início dos anos 1960 mostraram que em todos os alcaloides indólicos a porção indol era derivada do aminoácido triptofano. Na maioria dos casos, esta unidade indol foi construída a partir de triptamina – por sua vez, do triptofano – juntamente com o módulo de terpeno C10 secologanina. Muitos dos mais de 3.000 exemplos de tais alcaloides indólicos terpenóides têm estruturas complexas fascinantes. A secologanina (7) é sintetizada em plantas a partir do geraniol (8), uma subunidade chave na biossíntese de terpeno [40]. Este princípio sintético foi confirmado através de estudos isotópicos por volta de 1961 por E. Wenkert e R. Thomas [41, 42], representando um fim abrupto para a ideia de “Clivagem de Woodward” [43]. A natureza de fato sintetiza estricnina de uma maneira diferente daquela originalmente imaginada por Woodward (Fig. 9): não a partir de triptofano e fenilalanina, mas sim de triptofano (3) e secologanina (7), é como a “árvore de noz venenosa” fabrica sua estricnina.

 Figura 9. Biogênese da estricnina em plantas.

A secologanina (7) reage no decurso de uma reação de Mannich com a triptamina (4) para dar a estritosidina, um intermediário na formação de inúmeros alcalóides indólicos. A etapa final na biossíntese da estricnina é a incorporação de uma unidade C2 (acetil-CoA, ácido acético ativado) no chamado aldeído Wieland-Gumlich (9), seguido por um fechamento final do anel.

Resumindo tudo:

por décadas, Robinson, Woodward e seus contemporâneos seguiram a premissa de que a natureza faz seus alcalóides a partir de aminoácidos. Com base nisso, muitas descobertas puderam ser explicadas de maneira convincente, dicas importantes foram adquiridas no curso das determinações da estrutura e o planejamento sintético foi facilitado. Muitas sínteses planejadas dessa maneira foram implementadas com sucesso, como no caso aqui da brilhante síntese de estricnina de Woodward.

De uma perspectiva atual, o caminho biogenético que Woodward postulou originalmente para a estricnina, centrado na clivagem de um anel de benzeno, era muito criativo, mas estava errado. Felizmente, no entanto, uma vez que se Woodward estava ciente em 1949 da via biossintética real, como mostrado na Fig. 9, e se ele, com as ferramentas de reação então disponíveis, tivesse tentado uma síntese total com base neste conhecimento, é muito duvidoso que ele teria conseguido.Portanto, se nós também nos encontrarmos em terreno instável com nossos pensamentos e sonhos, sejamos corajosos e ousados ​​e sigamos o conselho do grande filósofo Karl Valentin: [44]

Diretor musical: “… aliás, o que eu vejo aí? Você não tem nenhuma lente na armação dos seus óculos! … Por que você coloca uma armação vazia? Não adianta.”
Karl Valentin: “É melhor do que nada!”

Referências

[17] V. Regnault, Liebigs Ann. Chem. 183826, 10. DOI: 10.1002/jlac.18380260103

[18] S. Berge, D. Sicker, Classics in Spectroscopy, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2009ISBN: 978-3-527-32516-0

[19] V. Prelog, My 132 Semesters of Studies in Chemistry, American Chemical Society, Washington D.C., USA, 1991ISBN: 78-0-8412-1772-0

[20] J. A. Berson, Chemical Discovery and the Logicians’ Program, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2003ISBN: 78-3-527-30797-5

[21] R. Robinson, Nature 1947159, 263. DOI: 10.1038/159263a0

[22] R. Robinson, Some polycyclic natural products (Nobel Lecture), 1947http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1947/robinson-lecture.pdf

[23] J. H. Robertson, C. A. Beevers, Nature 1950165, 690. DOI: 10.1038/165690a0

[24] J. H. Robertson, C. A. Beevers, Acta Cryst. 19514, 270. DOI: 10.1107/S0365110X5100088X

[25] A. F. Peerdeman, Acta Cryst. 19569, 824. DOI: 10.1107/S0365110X56002266

[26] R. Robinson, Progr. Org. Chem. 19521, 2.

[27] D. M. S. Wheeler, Chem. Unserer Zeit 198418, 109. DOI: 10.1002/ciuz.19840180402

[28] A. Pictet, T. Q. Chou, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 191649, 376. DOI: 10.1002/cber.19160490143

[29] G. Barger, C. Scholz, Helv. Chim. Acta 193316, 1343. DOI: 10.1002/hlca.193301601167

[30] G. Hahn, H. Ludewig, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 193467, 2031. DOI: 10.1002/cber.19340671221

[31] R. B. Woodward, Nature 1948162, 155. DOI: 10.1038/162155a0

[32] R. Robinson, Nature 1948162, 524. DOI: 10.1038/162524a0

[33] R. B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. 195476, 4749. DOI: 10.1021/ja01647a088

[34] R. B. Woodward et al., Tetrahedron 196319, 247. DOI: 10.1016/S0040-4020(01)98529-1

[35] Professor A. Fredga, Award Ceremony Speech1965http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1965/press.html

[36] K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 1996ISBN: 978-3-527-29231-8

[37] T. Hudlicky, J. W. Reed, The Way of Synthesis, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2007ISBN: 978-3-527-32077-6

[38] V. Prelog et al., Helv. Chim. Acta 194831, 2244. DOI: 10.1002/hlca.19480310750

[39] J. Mulzer, Nachr. Chem. 200755, 731 (in German). DOI: 10.1002/nadc.200746724

[40] P. M. Dewick, Medical Natural Products, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Chichester, 2009ISBN: 978-0-470-74168-9

[41] E. Wenkert, J. Am. Chem. Soc. 196284, 98. DOI: 10.1021/ja00860a023

[42] R. Thomas, Tetrahedron Lett. 19612, 544. DOI: 10.1016/S0040-4039(01)91645-4

[43] A. R. Battersby, Pure Appl. Chem. 196714, 117. DOI: 10.1351/pac196714010117

[44] E. Heilbronner, H. Bock, Das HMO-Modell und seine Anwendung, Verlag Chemie, Weinheim, Germany, 1968. (in German).


Texto traduzido por Prof. Dr. Luís Roberto Brudna Holzle ( luisbrudna@gmail.com). A tradução do original ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 2’ foi gentilmente autorizada pelos detentores dos direitos.


PARTE 1 – Estricnina: do isolamento à síntese total 

PARTE 2 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

PARTE 3 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

Hidrazina, corante índigo e ácido pícrico

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Um composto explosivo, tóxico e com cheiro forte – como a hidrazina – ainda encontra diversos usos na indústria, pesquisa científica e exploração espacial.
Todos os anos são fabricados mais de 100.000 toneladas de hidrazina para uso industrial, principalmente para a fabricação de elastano – também conhecido como laicra.
Na década 60 a hidrazina era utilizada, em uma mistura com nitrometano, em carros de arrancada. Atualmente esse uso é proibido pelas associações automobilísticas.
Na imagem vemos o treinamento de um militar americano em uma simulação de acidente com hidrazina em um avião espião. 


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O corante índigo original e natural era obtido do processamento das folhas da planta Indigofera tinctoria.
Se você olhar para a planta não verá o forte azul característico do índigo. Para se chegar ao corante é necessário colocar as folhas de molho em água e deixar a mistura fermentar, o resultado é então misturado com algo alcalino, podendo conter KOH ou NaOH.
Desde os idos de 1897 o corante passou a ser produzido em grandes quantidades de maneira artificial, deixando a fermentação de plantas como uma técnica artesanal. 


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O ácido pícrico é muito semelhante ao famoso explosivo TNT.
O manuseio da substância é relativamente seguro enquanto os cristais estiverem bastante úmidos. Mas, quando a água diminui abaixo dos 10%, a situação pode ficar perigosa.
Existem diversos relatos de equipes especializadas em explosivos sendo chamadas para lidar com antigos estoques de ácido pícrico que acidentalmente se tornaram secos com o tempo.
Na literatura científica é possível encontrar linhas de pesquisa para se construir e aprimorar sensores de detecção de ácido pícrico; sendo um dos objetivos impedir o uso da substância em atividades ilícitas.


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Geosmina, ácido elágico e quinacridona

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O cheiro da chuva e o gosto de terra costumam ter um responsável – a substância química geosmina!
Na chuva é associado ao agradável, à calma e conforto. Mas é indesejável quando sentimos este mesmo cheiro/sabor no vinho, água ou peixe.
Humanos sentem a geosmina em qantidades extremamente pequenas e não-tóxicas. E existe uma constante busca para minimizar sua presença na água potável e vinhos


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Será que o whisky ajudaria a combater o câncer?
Essa foi a passageira ilusão ao se descobrir a potencial presença do ácido elágico no whisky.
Os polifenóis, como é o caso do ácido elágico, possuem a fama de terem um uso terapêutico. No entanto, um estudo realizado em 2005 demonstrou que o ácido elágico não teve eficácia no tratamento de câncer de próstata. Levando ao FDA a considerar a substância como “uma falsa cura do câncer, que deve ser evitada”.
Na verdade, o elevado consumo de bebidas alcoólicas está ligado ao aumento de casos de câncer; e que se benéfico, poderíamos encontrar o ácido elágico em outras fontes na natureza.


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A quinacridona é um composto que gera uma grande diversidade de cores ao sofrer alguma modificação química. A estrutura original tem um belíssimo tom magenta. Dando o nome a algumas tintas usadas por artistas, principalmente em aquarelas. A substância também é adotada pela indústria de tintas para impressoras e tatuagens.
Os compostos à base de quinacridona tomaram o lugar dos corantes do grupo da alizarina por serem mais resistentes à luz.
Existem pesquisas na tentativa de adotar a estrutura e seus derivados em LEDs, semicondutores e painéis solares orgânicos.

DDT, ácido butírico, astaxantina e mais

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Você pode clicar nas imagens abaixo para obter a versão em maior resolução. O uso não comercial é livre desde que citada a fonte.

Tiopentato de sódio
tiopentato de sódio com informações e estruturaO tiopentato de sódio era um dos principais componentes do ‘soro da verdade’ – que faria com que a pessoa ficasse mais propensa a contar a verdade em um interrogatório investigativo. No entanto o método raramente é utilizado por ser pouco efetivo e pela dificuldade de ser aceito legalmente.
O tiopentato de sódio também era usado nos Estados Unidos como injeção letal na execução de criminosos. Recentemente ocorreu uma falta da substância por restrições na produção e comercialização para este fim.
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DDT
informações e estrutura do DDTO DDT foi inicialmente sintetizado em 1874 com seu alto poder inseticida descoberto em 1939. Por ser muito eficiente e aparentemente inofensivo aos humanos, o DDT foi usado em larga escala – com mais de 1,8 milhão de toneladas produzidas. Em 1962, a bióloga Rachel Carson publicou o livro ‘Primavera Silenciosa’, alertando para o severo desequilíbrio ecológico causado pelo uso indiscriminado do DDT. Resultando em um gradual banimento global do produto. Atualmente poucos países ainda fazem uso do DDT.
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Ácido butírico
estrutura e informações sobre o ácido butíricoO ácido butírico tem um cheiro que lembra muito o cheiro de vômito ou de queijo azedo – justamente por ser um dos produtos da fermentação do leite. O curioso é que algumas marcas de chocolate, como a Hershey’s, podem conter pequenas quantidades de ácido butírico – por serem consideradas agradáveis ao paladar americano. Que é removido na exportação para países que não apreciam esse sabor. O ácido butírico também é um dos responsáveis por aquele característico cheiro de cachorro molhado.
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Astaxantina
astaxantinas em flamingos e salmões
Flamingos, salmões e lagostas têm algo em comum. A presença de carotenóides – principalmente da astaxantina – que garantem belos tons de vermelho. Flamingos e salmões ficam com cores pálidas quando criados em cativeiros; e costumam receber adição de astaxantinas na sua dieta para recuperar a cor. Por ser considerado um poderoso antioxidante a astaxantina é comercializada como suplemento. Cuidado com as falsificações, você pode acabar comprando um simples corante vermelho!
https://www.instagram.com/p/Bn6MgtKgOT9/

Indico também acessar:
Além da Primavera Silenciosa: uma história alternativa do DDT

Como fazer fenolftaleína (um indicador de pH)

método de síntese da fenolftaleína
A fenolftaleína é muito utilizada como um indicador de pH.

cores da fenolftaleina fonte wikipedia

No vídeo abaixo o ‘NileRed’ mostra como preparou a fenolftaleína partindo dos seguintes reagentes:
– 2 g de fenol
– 1,5 g de anidrido ftálico
– aproximadamente 50 mL de diclorometano
– algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado
– 5 mL de NaOH 2 mol.L-1
– 100 mL de ácido clorídrico 2 mol.L-1

Vídeo com legenda em português. Clique e veja como ativar a exibição.

Cuidado! A fenolftaleína era utilizada como um laxante. Ingestão acidental pode ser perigosa. Atualmente a substância está aos poucos sendo removida dos medicamentos por ser considerado cancerígeno.

Uma observação importante é que o canal NileRed realiza procedimentos simplificados e não necessariamente os mais eficazes. O foco é em fazer uma química mais amadora e com ênfase na facilidade em realizar o experimento com as condições disponíveis no laboratório dele.

Texto escrito por Prof. Dr. Luís Brudna ( luisbrudna@gmail.com ). Legenda traduzida por Prof. Dr. Luís Brudna e Larissa Gomes.