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Síntese do ácido cinâmico

Desta vez o canal NileRed demonstra como realizar a síntese do ácido cinâmico – uma substância bastante utilizada como aromatizante e na indústria farmacêutica.

Mais especificamente, o método demonstrado é focado na obtenção da forma trans do ácido cinâmico.

Os reagentes utilizados:
– 50mL de piridina
– 25 g de ácido malônico
– 10 mL de benzaldeído
– 2 g de (beta)-alanina
– 150 mL de ácido clorídrico 6M

A vidraria, detalhes do procedimento e reações envolvidas podem ser vistos no vídeo abaixo. O rendimento dito foi em torno de 87%.

Vídeo com legenda em português.

Não realize estes experimentos em local sem os equipamentos de segurança adequados. Tenha cuidado!


Texto e legenda escrito por Prof. Dr. Luís Roberto Brudna Holzle luisholzle@unipampa.edu.br. Química (Licenciatura) – Universidade Federal do Pampa.

Atropina, veratridina e ácido fórmico

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Já que falamos tanto de venenos e armas químicas, seria bom também ter alguma forma de tratamento para essas agressões. Uma dessas substâncias é a atropina – usada em alguns casos de envenenamento por pesticidas ou agentes nervosos. Sendo que a estratégia do tratamento vai depender da substância intoxicante, da severidade do caso e do tempo disponível para agir.
Na natureza a atropina pode ser encontrada em plantas popularmente conhecidas, como por exemplo, na mandrágora, beladona ou trombeteira; que são bastante tóxicas. Então a diferença entre uma substância ser um veneno ou um medicamento quase sempre está na dose.


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A veratridina (ou veratrina) é uma substância tóxica que pode ser encontrada nas plantas do gênero Veratrum.
A literatura científica relata envenenamentos por causa da veratridina presente nestas plantas. Antigamente os casos eram mais comuns, pelo uso de extratos de Veratrum na formulação de pesticidas e em medicamentos para tratamento de hipertensão.
Recentemente o descuido de um um casal de excursionistas resultou na ingestão por engano do bulbo da planta Veratrum parviflorum; pensando que era a espécie Allium tricoccum. Por sorte a ingestão não foi fatal. 


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Desde a antiguidade já se sabia que alguns ninhos de formiga exalavam um odor ácido. E em 1671, o naturalista inglês John Ray, conseguiu obter o ácido fórmico por meio de uma destilação de um grande número de formigas. O nome da substância tem origem no latim, formica, que significa formiga.
Se você colocar uma flor de chicória perto de um ninho de formigas, que atacam inimigos com ácido fórmico, verá que as pétalas mudam de cor por causa da acidez, passando do azul para o vermelho.
Algumas espécies de pássaros irritam formigas para que o ácido fórmico produzido ajude a eliminar parasitas nas penas. 

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Gossipol, bedaquilina e imidacloprida

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O gossipol é uma substância que aparece naturalmente na semente do algodão. A planta produz como uma forma de defesa contra insetos. É tóxico para humanos e nos homens causa a diminuição da contagem de espermatozoides. Chegando até a ser pesquisada como um possível contraceptivo masculino. Com o revés de ser um método que pode causar esterilidade permanente.
Pesquisadores estão perto de desenvolver uma variedade de algodão que não tenha gossipol; permitindo que esta seja usada na alimentação de animais e na fabricação de óleo que não necessite de elaborados processos de refino.


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A bedaquilina é um dos desenvolvimentos mais recentes no tratamento da tuberculose. Sendo reservado especialmente para casos da doença que são resistentes a outros tipos de terapia.
O medicamento deve ser utilizado com cuidado, principalmente por afetar o coração e fígado – demandando acompanhamento cuidadoso do paciente. O uso da bedaquilina foi aprovado nos EUA em 2012 pelo FDA e no Brasil pela Anvisa em fevereiro de 2019.
A organização ‘Médicos sem fronteiras’ apoia uma luta de contestação da patente da bedaquilina na Índia. Em uma tentativa de ampliar o acesso ao medicamento. 


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A imidacloprida é um inseticida que faz parte de um grupo de compostos batizados de neonicotinóides. Essa denominação se deve a uma semelhança com a nicotina. Os neonicotinóides foram desenvolvidos no início da década de 90 para se buscar a função inseticida da nicotina, com menores níveis de toxicidade para os mamíferos. Mas, temos um problema! A imidacloprida é extremamente tóxica para as abelhas. Recentemente a União Europeia decidiu pelo banimento do uso de alguns neocotinóides, incluindo a imidacloprida. Com a infeliz inclusão de vários pedidos de ‘uso emergencial’.

Alicina, benzaldeído e propofol

Fonte: https://www.instagram.com/p/CB6Boprj5CJ/

Você já percebeu que o característico cheiro forte do alho só aparece quando os dentes são cortados?
Isso ocorre porque a alicina, responsável pelo forte aroma, só é gerada quando algo fere a planta, causando a mistura e reação entre a aliina e a aliinase.
Uma curiosidade é que quando o dirigível Hindenburg foi enchido com gás hidrogênio, também usaram alhos esmagados para alertar a equipe de possíveis vazamentos do gás inflamável. Infelizmente a estratégia não teve sucesso, e uma faísca causou a explosão do dirigível em 6 de maio de 1937 – resultando na morte de 36 pessoas. 


Fonte: https://www.instagram.com/p/CK1TaEYL48T/

Benzaldeído no óleo de amêndoas amargas, cerejas marrasquino e no aroma do café! Atualmente o composto é sintetizado artificialmente e utilizado na indústria de alimentos – em bolos e biscoitos – como uma forma de imitar o aroma de amêndoas.
Uma pequena quantidade de benzaldeído também aparece no hálito humano. Sendo isto objeto de estudos como uma possível forma de detectar a presença de pessoas presas em desabamentos.
As abelhas tem aversão ao benzaldeído. Isso é utilizado por alguns apicultores como repelente temporário para facilitar o manejo das colméias.


Fonte: https://www.instagram.com/p/CKo9u5irRy-/

O propofol é um medicamento principalmente utilizado em procedimentos que demandam anestesia. A escolha ocorre por agir rapidamente e causar poucos efeitos colaterias – quando comparado com as alternativas. Por ser insolúvel em água o propofol é fabricado como uma emulsão oleosa em água, resultando na aparência de um líquido leitoso. A sua aparência e tendência em dificultar a lembrança de eventos durante a sedação, fizeram com que fosse apelidado de ‘Leite de Amnésia’.

Infelizmente o propofol foi provavelmente o responsável por uma overdose que resultou na morte do Michael Jackson, em 2009. 


Texto e legenda escrito por Prof. Dr. Luís Roberto Brudna Holzle luisholzle@unipampa.edu.br. Química (Licenciatura) – Universidade Federal do Pampa.

Três formas de fazer cloreto de cobre

Reação entre sulfato de cobre e ácido clorídrico

O primeiro método apresentado pelo NurdRage é uma simples adição de cobre ao ácido clorídrico – com borbulhamento constante de ar na solução. O procedimento é o mais lento de todos. Para aumentar a velocidade o outro método realizado com a adição de peróxido de hidrogênio (água oxigenada 3 a 6%).

O terceiro método é o mais rápido, mas resulta na presença de sulfato no processo. O cloreto de cobre é obtido na reação entre o sulfato de cobre e o ácido clorídrico.

Para mais detalhes sobre as quantidades, concentrações e procedimentos assista o vídeo abaixo.

Vídeo COM legendas em português. Ative a exibição da legenda pelo YouTube.

Este tipo de experimento somente deve ser realizado por pessoas com conhecimento das técnicas e dos procedimentos de segurança necessários. Não faça isto em casa.

Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total – Parte 3

  • DOI: 10.1002 / chemv.201500053
  • Autor: Klaus Roth
  • Data de publicação: 07 de julho de 2015
  • Fonte / Editora: Chemie in unserer Zeit / Wiley-VCH
  • Copyright: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Tradução autorizada do texto ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 3‘

O que obriga os químicos orgânicos a tentar, repetidamente, sintetizar a estricnina de uma nova maneira? Especialmente porque o composto pode ser facilmente isolado diretamente em quantidades de cem gramas, a partir de sementes da nogueira venenosa. O fascínio deve ser particularmente grande, uma vez que quase 20 sínteses totais foram publicadas até agora [45, 46], todas elas únicas (Tabela 2).A motivação pessoal associada a uma das últimas sínteses é elucidada em um entrevista com os dois cientistas, Christine Beemelmanns e Hans-Ulrich Reissig de Berlim, Alemanha, que estiveram diretamente envolvidos.

Tabela 2. Sínteses totais formais da estricnina publicadas até 2010.

No.AutorAnoEnantiômeroEtapasRendimentoAnéis Sintetizados
1Woodward1954(–)29<0.1A→B→C→G→E→D→F
2Magnus1992(–)30<0.1AB→D→CE→F→G
3Overman1993
1995
(–)
(+)
27
24

3.0

A→D→CE→B→F→G
4Kuehne1993(rac)201.0AB→CE→D→G→F
5Stork1992(rac)19n.d.AB→CE→D→F→G
6Rawal1994(rac)221.0A→C→E→G→D→F
7Kuehne1998(–)223.5AB→CE→D→F→G
8Bonjoch1999(–)220.2AE→C→D→B→F→G
9Martin1999(rac)171.0AB→D→CE→F→G
10Vollhardt2000(rac)190.1AB→EG→C→D→F
11Bodwell*2002(rac)172.5AB→CEG→D→F
12Shibasaki2002(–)301.0E→A→BD→C→F→G
13Mori2002(–)270.1E→A→B→C→G→D→F
14Fukuyama2004(–)291.0A→B→D→CE→F→G
15Padwa2007(rac)220.5AB→CE→D→F→G
16Andrade2010(rac)181.5AB→CE→D→F→G
17Beemelmanns & Reissig2010(rac)161.0AB→EG→C→D→F
 

* acabou por estar incorreto, veja abaixo

Tabela 3. Sínteses recentes totais formais da estricnina [50,52-53].

No.AutorAno
18Vanderwal2011
19MacMillan2011
20Canesi2015

5. Síntese total da estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010

Esta síntese começa com dois compostos de laboratório disponíveis comercialmente: indol-3-acetonitrila (10, € 160/25 g) e ácido oxopimélico dietilester (11, € 120/25 g). Primeiro, o diéster 11 é convertido no monoéster, que também está disponível, mas é mais caro. A reação deste último com 10 dá o derivado de indol 12 (Fig. 10). Isso é seguido pelo que é realmente a etapa chave na síntese: uma ciclização dupla para o composto tetracíclico 13.

 Figura 10. A principal reação na síntese da estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010 [47].

Aqui vemos, de uma só vez, a criação de dois anéis de seis membros com três estereocentros adjacentes, todos na configuração necessária para conversão em estricnina. A base para esta complexa série de reações é o poderoso agente redutor diiodeto de samário (SmI2, o reagente de Kagan). O potencial preparativo deste reagente tem sido explorado há muito tempo no grupo de pesquisa de Reissig em Berlim, Alemanha, e sua gama de aplicação ampliada. Nesse caso, uma molécula de diiodeto de samário ataca o grupo carbonila, transferindo um elétron, para produzir um radical cetila [48]. Este centro radical, por sua vez, ataca a posição 2 do indol, criando o primeiro anel de seis membros.

Uma segunda molécula de diiodeto de samário transfere então outro elétron para a posição 3 do indol, transformando um radical em um carbânion, que por sua vez realiza um ataque nucleofílico intramolecular ao átomo de carbono carbonil do grupo éster, fechando um segundo anel. Como consequência dos dois fechamentos sequenciais do anel, isso pode ser caracterizado como uma reação em cascata, que apesar do curso mecanicamente complexo dos eventos resulta em um rendimento de 77% do produto tetracíclico 13.Este sistema tetracíclico (13) com sua cadeia lateral -CH2-CN na posição 3 da unidade de indol, já inclui todos os átomos necessários para completar o próximo anel. O fechamento do terceiro anel subsequente ocorreu sem problemas, de modo que a partir do indol 10, três etapas alcançaram o sistema pentacíclico 14/15, para o qual Bodwell precisou de 13 etapas (ver Plano A na Fig. 11). Bodwell já havia descrito a transformação de 14/15 no precursor da estricnina 16 (cuja preparação em 18 etapas também havia sido relatada por Rawal [49]), então parecia que uma 17a síntese total formal de estricnina havia sido realizada com sucesso.

6. Foi um “Final Feliz”?

Com uma síntese total “formal”, não foi realizada uma síntese completa de um novo produto natural, apenas um até um precursor, que em uma data anterior já havia sido transformado na verdadeira molécula alvo.

 Figura 11. Síntese total de estricnina de Beemelmanns & Reissig, 2010 – Plano A e Plano B.

Um conjunto tedioso de análises de NMR mostrou, no entanto, que o produto não era de fato o composto desejado 14, com seu anel de cinco membros conectado -cis (azul), mas sim o estereoisômero 15, com uma relação trans(vermelho). A síntese total pretendida falhou, assim como a de Bodwell. Um novo “Plano B” foi, portanto, rapidamente desenvolvido, permitindo que o composto 13 fosse realmente transformado no desejado sistema pentacíclico 14 no curso de apenas três etapas. Dada a experiência anterior infeliz, e por razões de segurança, 14 conforme obtido, foi no entanto, convertido em 16, que se mostrou idêntico ao intermediário de Rawal.

A atribuição estrutural do sistema tetracíclico publicada por Bodwell revelou-se incorreta e Reissig descobriu que o tetraciclo preparado não era um precursor sintético de 16, mas de 15, que não pode ser transformado em estricnina. Portanto, essa síntese foi de fato um fracasso, e a síntese de estricnina de Bodwell não era mais sustentável!

Isso marcou o início de um drama, do qual os próprios pesquisadores falaram de forma bastante direta em sua entrevista. Acontece que as sínteses totais podem consistir em mais do que apenas esquemas de reação com suas muitas setas, retas e curvas, juntamente com muito trabalho árduo em laboratório. Os arredores, as circunstâncias e, claro, as emoções – que vão do triunfo à frustração – também desempenham um papel importante, assim como, é claro, a sorte de quem a merece.

Neste caso particular, os participantes tiveram muita sorte. Graças a um plano B desenvolvido rapidamente, eles foram capazes de circunavegar os obstáculos repentinamente encontrados, sem nem mesmo aumentar o comprimento da síntese. No início de maio de 2010, eles tiveram sucesso e foram capazes de encerrar sua síntese total de estricnina: o manuscrito correspondente foi rapidamente preparado e aceito e, em outubro de 2010, foi publicado. Tirem o chapéu!

Após a conclusão deste artigo, a síntese total de estricnina nº 18 foi publicada em fevereiro de 2011, distinguindo-se por menos etapas de reação e um fechamento de anel duplo muito original, embora o último tenha sido infelizmente limitado a um rendimento de apenas 5-10% [50]. Em 2015, Beemelmanns e Reissig desenvolveram outra rota curta para a estricnina usando uma ciclização em cascata induzida por samário-diiodeto como uma etapa chave. [51].

Agradecimentos

Sou especialmente grato ao Dr. C. Beemelmanns e ao Professor Hans-Ullrich Reissig, da Universidade Livre de Berlim, Alemanha, por seu apoio técnico em minha incursão neste campo desafiador e por sua disposição para falar abertamente sobre suas pesquisas.

Desejo ainda agradecer ao Dr. C. Czekelius, também da Universidade Livre de Berlim, por desconfiança com meu pedido de uma pitada de estricnina; Professor David W. Thomson, College of William and Mary, Williamsburg, Virginia, EUA, pelos materiais de ensino emprestados; Sabine Rinberger, Diretora do Valentin-Museum, Munique, Alemanha, por sua ajuda na pesquisa sobre Karl Valentin; Professor E. Vaupel, Deutsches Museum, Munique, Alemanha, pela ajuda na pesquisa básica; Professor Helmut Vorbrüggen, Universidade Livre de Berlim, por relatos de suas lembranças pessoais de RB Woodward; e Dr. S. Streller e Dr. P. Winchester, Universidade Livre de Berlim, pela valiosa ajuda com o manuscrito.

Referências

[45] J. Bonjoch, D. Solé, Chem. Rev. 2000100, 3455. DOI: 10.1021/cr9902547

[46] M. Mori, Heterocycles 201081, 259. DOI: 10.3987/rev-09-661

[47] C. Beemelmanns, Ph.D. Thesis 2010, Freie Universität Berlin, Germany.

[48] C. Beemelmanns, H.-U. Reissig, Pure Appl. Chem. 201183, 507. DOI: 10.1351/pac-con-10-09-06

[49] G. J. Bodwell, J. Li, Angew. ChemInt. Ed. 200217, 3261.
DOI: 10.1002/1521-3773(20020902)41:17<3261::AID-ANIE3261>3.0.CO;2-K

[50] D. B. C. Martin, C. D. Vanderwal, Chem Sci. 20112, 649. DOI: 10.1039/c1sc00009h

[51] C. Beemelmanns, H.-U. Reissig, Chem. Eur. J. 201521, 8416. DOI: 10.1002/chem.201500094

[52] D. W. C. MacMillan et al., Nature 2011475, 183–188. DOI: 10.1038/nature10232

[53] S. Canesi et al., Chem. Eur. J. 201521, 7713–7715. DOI: 10.1002/chem.201500185


Texto traduzido por Prof. Dr. Luís Roberto Brudna Holzle ( luisbrudna@gmail.com). A tradução do original ‘Strychnine: From Isolation to Total Synthesis – Part 3’ foi gentilmente autorizada pelos detentores dos direitos.


PARTE 1 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

PARTE 2 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total

PARTE 3 – Estricnina: Do Isolamento à Síntese Total